Sci Transl Med ：合作揭示“水解还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预策略

常等位基因显性多囊肾患（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的病变肾患，发患率约为1/500~1/1000，医学表现为单侧肾囊肿进行性扩大，加剧预后衰退，约半数高血压60岁此前进入终末期肾患。当前的研究成果声称，与正常的胰脏内皮相比，囊鳖内皮的一个主要蛋白质生物兼修变化是真核生物形态和新功能的异常，进而加剧水解冲击（oxidative stress）程度升高，但ADPKD之中水解还原参量恶性循环在疾患发生发展之中的作用及其选择性仍不似乎，也缺乏近期的病人提案。

2020年7月29日，天津医科大兼修陈宇鹏/张丽荣教授与山东省立医院泌尿微创之中心熊晖主任合作于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该研究成果提出ADPKD发患的“水解还原参量恶性循环”兼修说，并建立了类似物转化NRF2内源性的抗水解通道的干预策略。

研究成果工作人员首先通过蛋白质组兼修比较正常血清和ADPKD血清胰脏民间组织，结果声称，在ADPKD血清胰脏民间组织之中，有数抗水解酵素和调控水分子暗示下降，而这其之中多数为抗水解磷酸化突变NRF2北岸的靶基因组。更进一步的研究成果找到，NRF2在ADPKD血清和高血压胰脏民间组织之中暗示下降，而且，其下降与民间组织之中水解应激程度呈负相关，与疾患方面呈正相关。这一结果预设，NRF2内源性的抗水解通道的异常，很有可能是加剧囊鳖内皮水解冲击程度升高以及疾患发生发展的原因。

ADPKD之中NRF2的两个裂解通道KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性提高，加剧NRF2的蛋白质反应性降低，从而增进NRF2裂解。通过多种ADPKD血清模型的新功能兼修研究成果，研究成果工作人员找到，敲低Nrf2加剧疾患方面加速，而用作NRF2的-HT则可以有效减缓疾患的方面。

以往的研究成果找到，NRF2作为磷酸化突变，其发挥作用是通过为基础在靶基因组的启动子区，进而激活基因组的暗示。研究成果工作人员为基础磷酸化组、表观组等多组兼修研究成果手段，找到NRF2在正因如此基因组组范围主要是为基础在基因组的增强子区，而为基础在启动子区的则不足5%。本品激活NRF2暗示后，NRF2招募组蛋白质产物酵素P300，主要提高了增强子区组蛋白质的产物程度，进而激活增强子，上调增强子驱动的北岸靶基因组暗示。更进一步蛋白质基因组组和生化试验的研究成果结果声称，NRF2很强一段无序基因组组（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外发生退火（phase separation），而其退火新功能对于招募磷酸化共激活突变和激活靶基因组暗示都是需要的。

综上，该研究成果表述了ADPKD之中NRF2内源性的抗水解通道减至的选择性，给定了水解还原参量恶性循环在正常蛋白质囊性升华反复之中的关键性作用及其选择性，提出了类似物激活NRF2用于疾患病人的试验基础。托伐普坦是目此前医学病人ADPKD的唯一本品，但该药价格昂贵，诱发多尿，疲倦等多种副作用，并有潜在的胰脏致癌性，因此针对ADPKD的长期病人在短期内更加安正因如此有效的本品。该工作之中用作的NRF2的-HTSFN（sulforaphane）来自多种十字花科类真菌，如西兰花、菜花等，这一研究成果预设通过修改饮食可改善胰脏新功能，减缓疾患的方面，为ADPKD的病人提供了一个正因如此新的安正因如此有效的长期策略，很强极佳的医学升华价值。同时，生化水分子选择性的探讨，也极大的非常丰富了领域内对于NRF2这一关键性的磷酸化突变发挥作用的水分子选择性的认识，对于水解应激、生物大水分子退火的新功能和选择性以及基因组暗示调控等领域都有极佳的参考价值。

原始之中有：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.