叶定伟：晚期胃癌治疗进展盘点

中不会期胃癌遭遇集中于或者顶多抵御是现在胃癌中医上中不会非常十分困难的缺陷。全身中医上的手段都有激素中医上、化学治疗、免疫中医上及放射病态核素等。对于某些类似病征亚群，取而代之型甲基化凋亡抗生素PARP依赖病态剂和PD-1/PD-L1依赖病态剂的前期中医次测试结果也是十分令人鼓舞的。本文就2019年度中不会期胃癌领邻接中医上的研究者成效作一论述病态回顾。国际上胃癌在我国男病态中不会的发病亲率呈不断上升势态，发病亲率增高和人口老龄化、境遇方式西方化有关。中不会期胃癌遭遇集中于或者顶多抵御是现在胃癌中医上中不会非常十分困难的缺陷。全面性基础和中医研究者从未证实了部分胃癌成效的关键驱动因子，大量有效成分正试图不断被研制出或者从未批准该公司（列于1），中不会期胃癌病征的生存环境结节病从未得到很大提升。本文回顾论述了2019年度中不会期胃癌中医上领邻接的一些关键性研究者成效。

1 代谢物细胞内凋亡中医上

多数胃癌不会随着小时的推移不可避免地发展为顶多抵御病态胃癌（CRPC），在集中于病态胃癌中不会很多病征在做代谢物强加中医上（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中不会就不太可能遭遇。现在AR信号转导通路仍然是成效期胃癌的研究者热点。

1.1 依赖病态代谢物的生物小分子

阿比特龙的（Abiraterone）是CYP17A1的依赖病态剂，同时凋亡17a-羟化酶和17，20-催化酶活病态，从而依赖病态残留的代谢物小分子。2011年起阿比特龙的相继被欧洲药品总局和食品药品总局批准常用库尔瑟莱他赛化学治疗后的集中于病态顶多抵御病态胃癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病征的中医上以及尚未做过化学治疗的mCRPC病征的中医上。现在阿比特龙的的研究者重点在中不会期胃癌的为首用药中不会。LATITUDE研究者终期调查结果阿比特龙的为首强的松＋ADT对比ADT中医上在集中于病态顶多诱因胃癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）许多人能很大生存环境得利。亚组成员调查结果，阿比特龙的为首强的松＋ADT中医上对于高超重mCSPC病征总生存环境得利很大，但对于高于超重mCSPC病征对比ADT中医上不不会很大得利[1]。

1.2 代谢物细胞内阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR依赖病态剂，已获颁批准常用做/尚未做库尔瑟莱他赛化学治疗的CRPC病征的中医上。在归属于mCRPC病征的III期AFFIRM次测试、PREVIL于在，无论是在库尔瑟莱他赛化学治疗前后适用恩杂鲁胺，都能使mCRPC病征生存环境得利。在归属于无集中于CRPC病征的PROSPER于在，2019年Lancet oncology的更取而代之研究者调查结果恩杂鲁胺不仅可以该线病征生存环境小时，同时还并能该线病征的境遇数量级可视化测验小时，（恩杂鲁胺组成员vs疗效组成员，22.11个同年vs 14.75个同年，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是取而代之锐的口服AR依赖病态剂，它能直接与AR的配体相结合邻接相结合，并阻扰AR易位、DNA相结合及AR介导的转录进程。以非集中于病态CRPC为研究者对象的SPARTAN次测试归属于了1207例高集中于不未确定性的CRPC病征，病征按2：1随机两组成员，在做代谢物强加中医上的基础上分别做阿帕鲁胺（240mg/天）或者疗效的中医上，研究者调查结果阿帕鲁胺组成员无集中于中不会位生存环境小时为40.5个同年，疗效组成员为16.2个同年（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺组成员的无征状成效小时也很大长于疗效组成员（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺常用中医上mCSPC的III期中医次测试TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中不会期量化提示阿帕鲁胺组成员无影像学成效生存环境数量很大高于疗效组成员[4]，2019年9同年阿帕鲁胺获颁FDA批准常用集中于病态顶多诱因胃癌的中医上。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种代谢物细胞内拮抗剂，对血脑屏障的渗透病态高于，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也高于，前期中医次测试的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺比起，潜在的毒病态作用更小。2019年7同年达洛鲁胺获颁FDA批准常用中医上非集中于病态CRPC病征，这主要是基于ARAMIS的III期中医次测试结果。ARAMIS共计归属于1509名非集中于病态mCRPC病征，在达首次辨别终点站的量化中不会达洛鲁胺组成员无集中于成效小时为40.4个同年，疗效组成员为18.4个同年（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 非同代谢物中医上

胃癌细胞核可以通过改变AR扩增、甲基化和英文翻译后润色等行为来调节AR活病态，从而适于慢病态代谢物的强加环境。但是同时高于雌激素环境和AR过度列于达不会致使CRPC细胞核在超强生理程度的代谢物环境下脆病态增大，全面性依赖病态DNA复制、游离单链DNA断裂，从而依赖病态细胞核生长、促进凋亡。雌激素注射液为首ADT的非同代谢物中医上（bipolar androgen therapy，BAT）可以获颁得高/高于程度睾丸激素之间的慢速循环。针对恩杂鲁胺成效后的mCRPC病征适用BAT研究者的II期研究者（NCT02090114）最近大幅提高了其主要终点站，病征（n = 30）每4周做环戊丙酸雌激素（400mg肌肉注射）为首ADT中医上，入组成员受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可测量营养不良存有影像学反应。在BAT成效后病征再次做恩杂鲁胺中医上[7]。III期TRANSFORMER次测试将阿比特龙的抵御的mCRPC病征随机分配到恩杂鲁胺组成员和BAT组成员，并看来BAT中医上可以提升mCRPC病征影像学无成效生存环境期（NCT02286921）。全面性的研究者揭示带有DNA损坏后修整（DNA damage repair，DDR）甲基化和/或细胞核周期调节之外甲基化甲基化的胃癌中不会BAT治果相当胜于[8]。

2 化学中医上

库尔瑟莱他赛（Docetaxel）是mCRPC病征中不会首个该线总生存环境的化学治疗抗生素，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病征的常规中医上。对于mCSPC病征，特别是超重高的病征，做库尔瑟莱他赛化学治疗和ADT为首，OS并能很大得利[9]。多中不会心II期随机研究者库尔瑟莱他赛为首恩杂鲁胺对比库尔瑟莱他赛单药队内中医上mCPRC病征的CHEIRON研究者也于2019年ASCO定为研究者结果，库尔瑟莱他赛为首恩杂鲁胺6个同年病征尚未成效亲率很大提高，研究者大幅提高其主要终点站，并揭示库尔瑟莱他赛为首恩杂鲁胺可行且安全可耐受，但并不不会提高OS[10]。米拉他赛（Cabazitaxel）是第二代半小分子微管细胞内相结合紫杉烷，在归属于适用库尔瑟莱他赛后成效的mCRPC病征的PICPIC III期中医于在，米拉他赛一般而言米索蒽醌很大提升了OS（米拉他赛组成员15.1个同年，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌组成员12.7个同年，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫中医上

主动免疫抛单单可受保护其人身安全病原体的检测和严重破坏。抛单单有助于都有免疫依赖病态细胞核（调节病态T细胞核和髓样依赖病态细胞核）、可溶病态因子（白介素-6、白介素-10，血管血管壁生长因子和转化生长因子等）和信号传导途径（免疫安全地），免疫中医上是通过增强或重取而代之激活抗抵御力来大幅提高杀伤细胞核的目的。

3.1 中医上病态接种

Sipuleucel-T是第一个获颁批准的免疫中医上接种，在无征状或征状轻微的mCRPC男病态中不会揭示单单生存环境得利。Sipuleucel-T由被重组成员融入细胞内体除此以外激活的自体除此以外周血肝细胞核组成员成，该融入细胞内还都有与溶粒-巨噬细胞核集落焦虑因子融入的溶脂质。IMPACT III期次测试揭示Sipuleucel-T组成员病征中不会位生存环境期一般而言对照组成员该线了4.1个同年。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批准常用CRPC的中医上。

3.2 免疫安全地依赖病态剂

免疫安全地是病原体中不会的焦虑病态或依赖病态病态分子不会，免疫安全地并能阻扰宿主病原体对胃癌细胞核作单单反应。依赖病态病态安全地分子不会的阻截并能激活病原体查杀细胞核，这已带入胃癌症免疫中医上的取而代之期望。伊匹木类药物（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆免疫，CTLA-4是一种并能下调病原体功能的细胞内细胞内。在归属于尚未做过化学治疗、无肠子集中于的mCRPC病征的III期中医次测试并尚未提示伊匹木类药物一般而言疗效带有生存环境优势。现在伊匹木类药物的研究者主要比较大不会在为首用药中医上中不会期胃癌。Nivolumab是针对程序病态幸存者细胞内（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆免疫，可阻扰PD-L1与活化T细胞核上的PD-1相结合，从而使病原体攻击胃癌细胞核。今年定为的Nivolumab为首依匹戈类药物中医上库尔瑟莱他赛尚未化学治疗前/化学治疗后成效的mCRPC的II期中医次测试随访6个同年后的量化结果提示，尚未适用化学治疗、直接适用该人组成员的病征与适用化学治疗后再适用该人组成员的病征客观缓解亲率（objective response rate，ORR）共有26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重组成员缺陷或中不会位甲基化超重病征的ORR较高[11]。在FDA批准PD-1依赖病态剂Pembrolizumab常用存有MMR缺失的任何组成员织学后， Pembrolizumab被常用中医上DNA错配修整（mismatch repair，MMR）和/或微帅星不牢固病态（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病征[12]。在一项归属于23名mCRPC病征的Ib期于在，单药适用Pembrolizumab的总体缓解亲率为13％（n=3），9名病征（39％）复发牢固。这些初步数据促成了KEYNOTE-199研究者（NCT02787005）的开展，该研究者归属于的病征为带有可测量软组成员织病灶的mCRPC病征和仅突骼集中于的病征，2019年定为的中不会期辨别调查结果Pembrolizumab揭示单类药物活病态和一定的营养不良控制亲率，安全病态可做，有努力辨别到病征OS得利[13]。除PD-1依赖病态剂除此以外，PD-L1依赖病态剂也是现在的研究者热点。研究者mCRPC病征的凋亡PD-L1的人源化免疫Atezolizumab为首恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期次测试也正试图来进行中不会（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP依赖病态剂

在存有DNA修整缺失的细胞核中不会，依赖病态多聚腺苷二磷酸乙酰聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞核。对传统中医上不敏感的mCRPC病征适用PARP依赖病态剂布鲁克埃利（Olaparib）中医上有着较高的反应亲率，众所周知是在带有DNA修整缺失的病征亚群中不会。在这项研究者中不会，存有DNA修整甲基化纯合子缺失、毒害甲基化或两者均有的病征中不会88%对布鲁克埃利有反应，DNA修整甲基化都有BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血甲基化和CHEK2。全面性比较存有BRCA1/2与ATM甲基化的mCRPC病征对布鲁克埃利的反应，比起带有ATM甲基化的病征，近似于BRCA1/2甲基化的mCRPC病征做布鲁克埃利中医上后PSA反应好处，PFS更长，ATM甲基化型mCRPC病征则需要要全面性尝试其他替代中医上[14]。布鲁克埃利为首阿比特龙的对比单药阿比特龙的在mCRPC病征中不会的PROPEL III期中医次测试（NCT01972217）现在从未启动，入组成员病征按照1：1的数量随机入组成员布鲁克埃利为首阿比特龙的或者单药阿比特龙的组成员，主要研究者终点站为PFS，次要终点站为至紧接著中医上的小时或者幸存者[15]。审计Pembrolizumab为首布鲁克埃利在尚未做库尔瑟莱他赛中医上的mCRPC病征中不会安全病态的次测试仍在来进行中不会（NCT02861573）。此除此以外，其他几种PARP依赖病态剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修整缺失的mCRPC病征的安全病态及也正试图审计中不会。

4 其他

mCRPC病征中不会突集中于遭遇数量高达90％，突集中于的管理对于预防措施突骼之外惨案至关关键性。双膦酸盐并能被吸收到突骼列于面，并通过影响破突细胞核转化、细胞核存活和细胞核突架物理性质依赖病态破突细胞核活病态，降高于突之外惨案遭遇不未确定性。核因子kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的细胞内激活剂是破突细胞核列于达的RANK相结合STAT，是维系突骼剩整病态的关键信号分子不会。Denosumab是针对RANKL的单克隆免疫，在预防措施突之外惨案以及过长首次突之外惨案的小时各个方面被证实优于唑来膦酸。锶223发射单单的α粒子可致使细胞核DNA损坏。ALSYMPCA次测试揭示，与疗效比起，做锶223中医上的mCRPC病征的生存环境期有所提升（中不会位OS 14.0个同年 vs 11.2个同年，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果锶223获颁得批准常用患有mCRPC但无肠子集中于的病征。

5 论述

在过往的几年中不会，都有阿帕鲁胺在内的数种有效成分通过慢速审批常用中不会期胃癌的中医上，但是关于最佳用药顺序和人组成员策略以及交叉抗药病态如何还需要全面性探索。此除此以外，仔细监测营养不良的进程并尽早未确定成效或耐药病态十分关键性，队内中医上失败后，紧接著可选择的中医上抗生素都有取而代之型激素中医上或者取而代之的中医次测试等需要全面性根据指南并相结合病征的一般情况、早先的中医上和中医反应、预期适用寿命、境遇数量级等来进行综合审计。随着中医上选择的增大，迫切需要要对中医上选择来进行优化并好处地认识到当前抗生素的排列策略。在正确的小时、正确的病征中不会未确定正确的中医上方法是中不会期胃癌中医上的最大挑战。针对各不相同抗生素来进行背对背的研究者、审计各不相同抗生素人组成员的安全病态和的前瞻病态随机中医次测试并能帮助我们选择最佳中医上策略。细胞核的列于型特征及生物学标志的有该系统有助于个体化方案的制定，以指导中医上决策，提升中医结节病。

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叶定伟

循环该系统MDT首席专家。南京大学研究者所研究员、中不会国抗胃癌协不会循环该系统专业主任委员不会主任主任委员、中不会国中医学术主任委员不会胃癌秘书不会主任主任委员、中不会国中医学术主任委员不会尿路上皮胃癌秘书不会副主任主任委员、中不会国中医学术主任委员不会肾胃癌秘书不会副主任主任委员和免疫中医上秘书不会副主任主任委员、中不会国中医学术主任委员不会常务理事、中不会国抗胃癌协不会家族遗传病态协作组成员副主任主任委员、NCCN肾胃癌救治指南中不会国国际版编写组成员副组成员长、NCCN胃癌和膀胱胃癌亚洲救治实质秘书不会主任委员、天津市医师协不会循环该系统除此以外科医师支部副不会长、国科金终审专家、亚太胃癌学术主任委员不会（APPS）执行主任委员、亚太冷冻中医术主任委员不会副不会长。

主理国家级、省部级科研基金50余项。发列于论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。牵背国际/国内多中不会心中医实验和研究者30余项。以第一剩获颁天津市科技进步提名奖、教育部科技成果提名奖、天津市中医科技奖提名奖、中不会华中医奖二等奖，2012年获颁国家科技进步提名奖（第三剩）。获颁国家帅计委有突单单贡献中不会青年专家、吴阶平循环该系统除此以外科中医奖、天津市猛将人才、天津市中医猛将人才、天津市单单色学科特级教师、全国帅生计生该系统先进教育工作者称号，享受政务院当局享受政务院。